Большинство опухолей рака простаты скрываются в тени.
Они являются «иммунно-холодными». Т-клетки — специализированные убийцы нашего тела — просто не появляются в зоне поражения. Без армии таких клеток внутри опухоли иммунотерапия превращается в стрельбу наугад вслепую. Она терпит неудачу.
Но что, если можно просто включить переключатель?
Ученым это удалось. С помощью инструмента на основе CRISPR они модифицировали РНК внутри раковых клеток простаты. Результат? Опухоли внезапно стали видимыми. Привлекательными. Как маяк, призывающий подкрепление.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Biomedical Engineering, показывает, что эта генетическая модификация заставляет иммунотерапию чекпоинтов работать у мышей. Микросреда опухоли меняется. Т-клетки хлынут внутрь. Рак уничтожается.
«Иммунотерапия — это принципиально другой, отличный подход, так как вам не нужно назначать пациентам токсичные препараты, которые убивают рак, но… повреждают здоровые клетки». — Эрик Дж. Вагнер, PhD
Почему рак простаты прячется на виду
Чтобы понять суть исправления, нужно рассмотреть проблему.
Это исследование не начиналось с рака простаты. Оно началось двенадцать лет назад, когда ученые изучали глиобластому — смертельную опухоль головного мозга. Исследователи заметили странность: матричные РНК (мРНК) в этих раковых клетках были необычно короткими.
Короткие мРНК — это, по сути, механизмы выживания.
Представьте себе ежа, свернувшегося в клубок. Меньшая площадь поверхности означает, что клеточные ферменты, отвечающие за разрушение РНК, не могут легко захватить их. Они остаются активными дольше. Продолжают производить белки. И поскольку ими сложнее регулировать, эти белки накапливаются без контроля.
Это укорочение не уникально для рака мозга. Это универсальный чит-код, используемый многими опухолями для адаптации и выживания при лечении.
Одним из главных виновников является белок под названием SPSB1.
При раке простаты инструкция мРНК для SPSB1 укорочена. В результате клетка производит гораздо больше этого белка. Задача SPSB1 единственная и зловещая: он разрушает комплекс MHC-I.
Отсутствующий магнит
Комплекс MHC-I — это удостоверяющая опухоль личность (ID-карта).
Он действует как молекулярный флаг, демонстрируя фрагменты внутренних механизмов опухоли на поверхности клетки. Это сигнал, который говорит Т-клеткам: «Этот парень опасен. Убейте его».
Без MHC-I Т-клетки ничего не видят.
Цепочка событий жестока в своей простоте:
* Укороченная мРНК SPSB1 -> Больше белка SPSB1.
* Больше SPSB1 -> Разрушение комплекса MHC-I.
* Отсутствие MHC-I -> Т-клетки игнорируют опухоль.
* Игнорируемая опухоль -> Провал иммунотерапии.
Это замкнутый круг. Тупик. Рак прячется, а иммунная система отходит.
CRISPR принудительно возвращает сигнал
Команда, возглавляемая исследователями из Медицинского факультета Университета Дьюка и включающая соавтора Эрика Дж. Вагнера из Университета Рочестера, решила разорвать этот круг.
Они разработали систему на основе CRISPR-Cas13, работающую с РНК.
Большинство людей знают о CRISPR как об инструменте, разрезающем ДНК. Этот был другим. Он не резал. Он присоединялся.
Инструмент нацелился на укороченную мРНК SPSB1. Связываясь с конкретным участком, он физически блокировал работу клеточных механизмов, отрезающих конец молекулы — «хвост», который позволяет происходить укорочению.
мРНК осталась длинной. Нормальной. Стабильной.
Когда длина мРНК восстановилась, производство разрушительного белка SPSB1 значительно снизилось. Это дало комплексу MHC-I шанс восстановиться.
И затем произошло изменение.
Как только сигналы MHC-I вернулись на поверхность клетки, иммунная система снова распознала рак. Ингибиторы чекпоинтов, которые ранее были неэффективны, начали действовать. Мыши отреагировали. Опухоли уменьшились.
Важно отметить, что команда провела детальный анализ. Они искали побочные эффекты — случайные генетические изменения, которых большинство людей боятся в контексте редактирования генов. Их не нашли. Ни одной обнаруживаемой ошибки.
«Никто раньше этого не делал», — отметил Вагнер. «Рак супер-хитрый… но он не волшебник».
За пределами простаты: вопрос поджелудочной железы
Непосредственный вывод очевиден для пациентов с раком простаты, чьи варианты historically были ограничены при отказе стандартной терапии. Но настоящий интерес вызывает концепция «иммунно-холодных» опухолей в более широком смысле.
Вагнер, который входит в программу генетики, эпигенетики и метаболизма Института рака Уилмот, не останавливается на простате.
Недавно он получил пилотное финансирование от Института рака Уилмот и Комплексного онкологического центра Roswell Park. Новая миссия? Проверка технологии удлинения мРНК при раке поджелудочной железы.
Рак поджелудочной железы — король уклонения от иммунного ответа. Он известен своей устойчивостью к современным видам иммунотерапии. Если этот подход на основе CRISPR сможет восстановить видимость опухолей поджелудочной железы, ставки изменятся кардинально.
Работа финансировалась Национальным институтом рака. Это напоминает нам о том, что иногда проблема не в том, что иммунная система сломана. Просто рак научился выключать свет.
