Більшість пухлин раку простати ховаються у тіні.
Вони є «імуно-холодними». Т-клітини – спеціалізовані вбивці нашого тіла – просто не з’являються у зоні поразки. Без армії таких клітин усередині пухлини імунотерапія перетворюється на стрілянину навмання наосліп. Вона зазнає невдачі.
Але що, якщо можна просто увімкнути перемикач?
Вченим це вдалося. За допомогою інструменту на основі CRISPR вони модифікували РНК усередині ракових клітин простати. Результат? Пухлини раптово стали видимими. Привабливі. Як маяк, який закликає підкріплення.
Дослідження, опубліковане в журналі Nature Biomedical Engineering, показує, що ця генетична модифікація змушує імунотерапію чекпоінтів працювати у мишей. Мікросередовище пухлини змінюється. Т-клітини хлинуть усередину. Рак знищується.
«Імунотерапія – це принципово інший, відмінний підхід, тому що вам не потрібно призначати пацієнтам токсичні препарати, які вбивають рак, але… ушкоджують здорові клітини». – Ерік Дж. Вагнер, PhD
Чому рак простати ховається на очах
Щоб зрозуміти суть виправлення, необхідно розглянути проблему.
Це дослідження не починалося з раку простати. Воно почалося дванадцять років тому, коли вчені вивчали гліобластому – смертельну пухлину головного мозку. Дослідники помітили дивність: матричні РНК (мРНК) у цих ракових клітинах були надзвичайно короткими.
Короткі мРНК це, по суті, механізми виживання.
Уявіть собі їжака, що згорнувся в клубок. Менша площа поверхні означає, що клітинні ферменти, відповідальні за руйнування РНК, що неспроможні легко захопити їх. Вони залишаються активними довше. Продовжують виробляти білки. І оскільки ними складніше регулювати ці білки накопичуються без контролю.
Це скорочення не унікальне для раку мозку. Це універсальний чит-код, який використовується багатьма пухлинами для адаптації та виживання під час лікування.
Одним із головних винуватців є білок під назвою SPSB1.
При раку простати інструкцію мРНК для SPSB1 укорочено. В результаті клітина виробляє набагато більше за цей білок. Завдання SPSB1 єдине і зловісне: він руйнує комплекс MHC-I.
Відсутній магніт
Комплекс MHC-I – це особистість, що засвідчує пухлину (ID-карта).
Він діє як молекулярний прапор, демонструючи фрагменти внутрішніх механізмів пухлини лежить на поверхні клітини. Це сигнал, який говорить Т-клітин: «Цей хлопець небезпечний. Вбийте його».
Без MHC-I Т-клітини нічого не бачать.
Ланцюжок подій жорстокий у своїй простоті:
* Укорочена мРНК SPSB1 -> Більше білка SPSB1.
* Більше SPSB1 -> Руйнування комплексу MHC-I.
* Відсутність MHC-I -> Т-клітини ігнорують пухлину.
* Ігнорована пухлина -> Провал імунотерапії.
Це замкнене коло. Тупик. Рак ховається, а імунна система відходить.
CRISPR примусово повертає сигнал
Команда, очолювана дослідниками з Медичного факультету Університету Дьюка і що включає співавтора Еріка Дж. Вагнера з Університету Рочестера, вирішила розірвати це коло.
Вони розробили систему на основі CRISPR-Cas13, яка працює з РНК.
Більшість людей знають про CRISPR як інструмент, що розрізає ДНК. Це був інший. Він не різав. Він приєднувався.
Інструмент націлився на укорочену мРНК SPSB1. Зв’язуючись із конкретною ділянкою, він фізично блокував роботу клітинних механізмів, що відрізають кінець молекули — «хвіст», що дозволяє відбуватися укороченню.
мРНК залишилася довгою. Нормальної. Стабільний.
Коли довжина мРНК поновилася, виробництво руйнівного білка SPSB1 значно знизилося. Це дало комплексу MHC-I шанс відновитись.
І потім сталася зміна.
Як тільки сигнали MHC-I повернулися на поверхню клітини, імунна система знову розпізнала рак. Інгібітори чекпоінтів, які раніше були неефективними, почали діяти. Миші відреагували. Пухлини зменшились.
Важливо, що команда провела детальний аналіз. Вони шукали побічні ефекти — випадкові генетичні зміни, яких більшість людей бояться у контексті редагування генів. Їх не знайшли. Жодної помилки, що виявляється.
“Ніхто раніше цього не робив”, – зазначив Вагнер. “Рак супер-хитрий … але він не чарівник”.
За межами простати: питання підшлункової залози
Безпосередній висновок очевидний для пацієнтів з раком простати, чиї варіанти історично були обмежені при відмові стандартної терапії. Але справжній інтерес викликає концепція «імунно-холодних» пухлин у ширшому значенні.
Вагнер, який входить до програми генетики, епігенетики та метаболізму Інституту раку Вілмот, не зупиняється на простаті.
Нещодавно він отримав пілотне фінансування від Інституту раку Вілмот та Комплексного онкологічного центру Roswell Park. Нова місія? Перевіряє технологію подовження мРНК при раку підшлункової залози.
Рак підшлункової залози – король ухилення від імунної відповіді. Він відомий своєю стійкістю до сучасних видів імунотерапії. Якщо цей підхід на основі CRISPR зможе відновити видимість пухлин підшлункової залози, ставки кардинально зміняться.
Робота фінансувалася Національним інститутом раку. Це нагадує нам про те, що іноді проблема не в тому, що імунна система зламана. Просто рак навчився вимикати світло.
