Kebanyakan tumor kanker prostat tidak diketahui keberadaannya.
Mereka “kebal terhadap flu”. Sel T—pembunuh khusus tubuh Anda—tidak perlu repot-repot muncul. Tanpa pasukan sel-sel ini di dalam dasar tumor, imunoterapi pada dasarnya adalah melemparkan anak panah dengan mata tertutup. Itu gagal.
Namun bagaimana jika Anda bisa menekan tombolnya?
Para ilmuwan baru saja melakukannya. Dengan menggunakan alat berbasis CRISPR, mereka memodifikasi RNA di dalam sel kanker prostat. Hasilnya? Tumornya tiba-tiba terlihat. Menarik. Seperti suar yang memanggil kavaleri.
Diterbitkan di Nature Biomedical Engineering, penelitian ini menunjukkan bahwa perubahan genetik ini memaksa terapi pos pemeriksaan kekebalan untuk benar-benar berhasil pada tikus. Lingkungan mikro tumor bergeser. Sel T membanjiri. Kanker dimakan.
“Terapi imun adalah cara yang sangat berbeda… cara yang hebat karena Anda tidak perlu memberikan pasien obat-obatan buruk yang dapat membunuh kanker, namun… membahayakan sel-sel sehat.” —Eric J.Wagner, PhD
Mengapa Kanker Prostat Tersembunyi di Depan Mata
Untuk memahami perbaikannya, Anda harus melihat masalahnya.
Penelitian ini tidak dimulai dengan kanker prostat. Ini dimulai dua belas tahun yang lalu, saat melihat glioblastoma, tumor otak yang mematikan. Para peneliti memperhatikan sesuatu yang aneh: messenger RNA (mRNA) dalam sel kanker ini sangat pendek.
MRNA pendek pada dasarnya adalah peretasan kelangsungan hidup.
Anggap saja mereka seperti landak yang meringkuk menjadi bola. Lebih sedikit luas permukaan yang terpapar berarti enzim seluler yang bertanggung jawab memakan RNA tidak dapat menangkapnya dengan mudah. Mereka tetap aktif lebih lama. Mereka terus memproduksi protein. Dan karena lebih sulit diatur, protein-protein tersebut terakumulasi tanpa terkendali.
Pemendekan ini tidak hanya terjadi pada kanker otak. Ini adalah kode curang universal yang digunakan oleh banyak tumor untuk beradaptasi dan bertahan dalam pengobatan.
Salah satu pelaku spesifik adalah protein yang disebut SPSB1.
Pada kanker prostat, instruksi manual mRNA untuk SPSB1 dipersingkat. Akibatnya, sel memproduksi lebih banyak protein ini. SPSB1 mempunyai satu tugas jahat: menghancurkan kompleks MHC-I.
Magnet yang Hilang
Kompleks MHC-I adalah tanda pengenal tumor.
Ia bertindak seperti bendera molekuler, menampilkan fragmen mesin internal tumor pada permukaan sel. Ini adalah sinyal yang memberitahu sel T, “Hei, orang ini jahat. Bunuh dia.”
Tanpa MHC-I, sel T tidak melihat apa pun.
Rangkaian peristiwa ini brutal dalam kesederhanaannya:
* mRNA SPSB1 dipersingkat -> Lebih banyak protein SPSB1.
* Lebih lanjut SPSB1 -> Penghancuran kompleks MHC-I.
* Tidak ada MHC-I -> Sel T mengabaikan tumor.
* Tumor yang terabaikan -> Terapi imun gagal.
Ini adalah lingkaran tertutup. Kebuntuan. Kanker bersembunyi, dan sistem kekebalan tubuh menghilang.
CRISPR Memaksa Sinyal Kembali
Tim tersebut, dipimpin oleh para peneliti di Duke University School of Medicine dan termasuk rekan penulis Eric J. Wagner dari University of Rochester, memutuskan untuk memutus lingkaran tersebut.
Mereka merancang sistem CRISPR-Cas13 berbasis RNA.
Kebanyakan orang mengetahui CRISPR sebagai alat pemotong DNA. Yang ini berbeda. Itu tidak terpotong. Itu melekat.
Alat ini menargetkan mRNA SPSB1 yang diperpendek. Dengan mengikat bagian tertentu, secara fisik ia menghalangi mesin sel untuk memotong ujung molekul—”ekor” yang memungkinkan terjadinya pemendekan.
MRNA bertahan lama. Normal. Stabil.
Dengan pemulihan panjang mRNA, produksi protein SPSB1 yang merusak menurun secara signifikan. Hal ini memberi kesempatan pada kompleks MHC-I untuk pulih.
Dan kemudian, pergeseran itu terjadi.
Setelah sinyal MHC-I kembali ke permukaan sel, sistem kekebalan tubuh mengenali kanker itu lagi. Penghambat pos pemeriksaan, yang sebelumnya tidak efektif, mulai bekerja. Tikus-tikus itu menjawab. Tumornya mengecil.
Yang terpenting, tim melakukan analisis terperinci. Mereka mencari efek yang tidak tepat sasaran—perubahan genetik yang tidak disengaja dan membuat takut sebagian besar orang mengenai penyuntingan gen. Mereka tidak menemukannya. Tidak ada satu pun kesalahan yang terdeteksi.
“Belum pernah ada yang melakukan hal ini sebelumnya,” kata Wagner. “Cancer itu sangat pintar… tapi dia bukan pesulap.”
Melampaui Prostat: Pertanyaan Pankreas
Implikasi langsungnya jelas bagi pasien kanker prostat, yang pilihannya selalu terbatas ketika terapi standar gagal. Namun kegembiraan sebenarnya terletak pada konsep tumor “imun dingin” yang lebih luas.
Wagner, yang merupakan bagian dari program Genetika, Epigenetika, dan Metabolisme Wilmot Cancer Institute, tidak berhenti pada prostat.
Dia baru-baru ini mendapatkan dana percontohan dari Wilmot Cancer Institute dan Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Misi baru? Menguji teknologi pemanjangan mRNA pada kanker pankreas.
Kanker pankreas adalah raja penghindaran kekebalan tubuh. Penyakit ini terkenal resisten terhadap imunoterapi saat ini. Jika pendekatan berbasis CRISPR ini dapat mengembalikan visibilitas tumor pankreas, maka dampaknya akan berubah secara dramatis.
Pekerjaan ini didanai oleh National Cancer Institute. Ini adalah pengingat bahwa terkadang masalahnya bukan pada rusaknya sistem kekebalan tubuh. Kankernya baru saja belajar cara mematikan lampu.
