Die meisten Prostatakrebstumoren bleiben im Dunkeln.
Sie sind „immun gegen Erkältung“. Die T-Zellen – die spezialisierten Attentäter Ihres Körpers – machen sich nicht die Mühe, aufzutauchen. Ohne eine Armee dieser Zellen im Tumorbett ist die Immuntherapie im Grunde das Werfen von Pfeilen mit verbundenen Augen. Es scheitert.
Aber was wäre, wenn Sie einen Schalter umlegen könnten?
Wissenschaftler haben es einfach getan. Mithilfe eines CRISPR-basierten Tools veränderten sie die RNA in Prostatakrebszellen. Das Ergebnis? Die Tumore wurden plötzlich sichtbar. Attraktiv. Wie ein Leuchtfeuer, das die Kavallerie herbeiruft.
Die in Nature Biomedical Engineering veröffentlichte Studie zeigt, dass diese genetische Veränderung die Immun-Checkpoint-Therapie dazu zwingt, bei Mäusen tatsächlich zu wirken. Die Mikroumgebung des Tumors verschiebt sich. T-Zellen strömen herein. Der Krebs wird gefressen.
„Die Immuntherapie ist eine völlig andere … großartige Möglichkeit, weil man den Patienten keine schrecklichen Medikamente verabreichen muss, die den Krebs abtöten, aber … gesunde Zellen schädigen.“ — Eric J. Wagner, PhD
Warum Prostatakrebs im Verborgenen bleibt
Um die Lösung zu verstehen, müssen Sie sich das Problem ansehen.
Diese Forschung begann nicht mit Prostatakrebs. Es begann vor zwölf Jahren mit der Untersuchung des Glioblastoms, eines tödlichen Gehirntumors. Den Forschern fiel etwas Seltsames auf: Die Messenger-RNAs (mRNAs) in diesen Krebszellen waren ungewöhnlich kurz.
Kurze mRNAs sind im Grunde Überlebens-Hacks.
Stellen Sie sie sich wie einen Igel vor, der sich zu einer Kugel zusammenrollt. Eine geringere exponierte Oberfläche bedeutet, dass die zellulären Enzyme, die für das Auffressen der RNA verantwortlich sind, diese nicht so leicht greifen können. Sie bleiben länger aktiv. Sie produzieren weiterhin Proteine. Und weil sie schwerer zu regulieren sind, reichern sich diese Proteine unkontrolliert an.
Diese Verkürzung tritt nicht nur bei Hirntumoren auf. Dabei handelt es sich um einen universellen Cheat-Code, der von vielen Tumoren verwendet wird, um sich an die Behandlung anzupassen und sie zu überleben.
Ein konkreter Täter ist ein Protein namens SPSB1.
Bei Prostatakrebs ist die mRNA-Anleitung für SPSB1 gekürzt. Folglich produziert die Zelle viel mehr von diesem Protein. SPSB1 hat eine einzige, bösartige Aufgabe: Es zerstört den MHC-I-Komplex.
Der fehlende Magnet
Der MHC-I-Komplex ist das Erkennungszeichen des Tumors.
Es fungiert wie eine molekulare Flagge und präsentiert Fragmente der inneren Maschinerie des Tumors auf der Zelloberfläche. Dies ist das Signal, das den T-Zellen sagt: „Hey, dieser Kerl ist böse. Töte ihn.“
Ohne MHC-I sehen die T-Zellen nichts.
Die Kette der Ereignisse ist in ihrer Einfachheit brutal:
* Verkürzte SPSB1-mRNA -> Mehr SPSB1-Protein.
* Mehr SPSB1 -> Zerstörung des MHC-I-Komplexes.
* Kein MHC-I -> T-Zellen ignorieren den Tumor.
* Tumor ignoriert -> Immuntherapie schlägt fehl.
Es ist ein geschlossener Kreislauf. Eine Sackgasse. Der Krebs versteckt sich und das Immunsystem verschwindet.
CRISPR erzwingt das Signal zurück
Das Team unter der Leitung von Forschern der Duke University School of Medicine und dem Co-Autor Eric J. Wagner von der University of Rochester beschloss, den Kreislauf zu durchbrechen.
Sie entwarfen ein RNA-basiertes CRISPR-Cas13-System.
Die meisten Menschen kennen CRISPR als ein Werkzeug, das DNA schneidet. Dieses hier war anders. Es hat nicht geschnitten. Es ist angebracht.
Das Tool zielte auf die verkürzte SPSB1-mRNA ab. Durch die Bindung an einen bestimmten Abschnitt wurde verhindert, dass die Zellmaschinerie das Ende des Moleküls – den „Schwanz“, der die Verkürzung ermöglicht – abschneidet.
Die mRNA blieb lange erhalten. Normal. Stabil.
Mit der wiederhergestellten mRNA-Länge ging die Produktion des zerstörerischen SPSB1-Proteins deutlich zurück. Dies gab dem MHC-I-Komplex die Chance, sich zu erholen.
Und dann geschah der Wandel.
Sobald die MHC-I-Signale zur Zelloberfläche zurückkehrten, erkannte das Immunsystem den Krebs erneut. Checkpoint-Inhibitoren, die zuvor wirkungslos waren, begannen zu wirken. Die Mäuse reagierten. Die Tumoren schrumpften.
Entscheidend war, dass das Team eine detaillierte Analyse durchführte. Sie suchten nach Off-Target-Effekten – den zufälligen genetischen Veränderungen, die den meisten Menschen Angst vor der Genbearbeitung machen. Sie fanden keine. Kein einziger erkennbarer Ausrutscher.
„Das hat noch nie jemand gemacht“, bemerkte Wagner. „Krebs ist superschlau … aber er ist kein Zauberer.“
Jenseits der Prostata: Die Pankreasfrage
Die unmittelbaren Auswirkungen sind für Prostatakrebspatienten klar, deren Optionen in der Vergangenheit begrenzt waren, wenn Standardtherapien versagten. Aber die eigentliche Aufregung liegt im Konzept der „immunen Erkältungstumoren“ im weiteren Sinne.
Wagner, der am Genetik-, Epigenetik- und Stoffwechselprogramm des Wilmot Cancer Institute teilnimmt, macht nicht vor der Prostata halt.
Kürzlich sicherte er sich eine Pilotfinanzierung vom Wilmot Cancer Institute und dem Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Die neue Mission? Testen dieser mRNA-Verlängerungstechnologie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist der König der Immunumgehung. Es ist bekanntermaßen resistent gegen aktuelle Immuntherapien. Wenn dieser CRISPR-basierte Ansatz die Sichtbarkeit von Bauchspeicheldrüsentumoren wiederherstellen kann, ändert sich die Lage dramatisch.
Die Arbeit wurde vom National Cancer Institute finanziert. Es ist eine Erinnerung daran, dass das Problem manchmal nicht darin liegt, dass das Immunsystem geschwächt ist. Es ist so, dass der Krebs einfach gelernt hat, das Licht auszuschalten.
