La plupart des tumeurs du cancer de la prostate restent dans l’obscurité.
Ils sont « immunisés contre le rhume ». Les cellules T, les assassins spécialisés de votre corps, ne prennent pas la peine de se manifester. Sans une armée de ces cellules à l’intérieur du lit tumoral, l’immunothérapie consiste essentiellement à lancer des fléchettes les yeux bandés. Cela échoue.
Et si vous pouviez actionner un interrupteur ?
Les scientifiques viennent de le faire. À l’aide d’un outil basé sur CRISPR, ils ont modifié l’ARN à l’intérieur des cellules cancéreuses de la prostate. Le résultat ? Les tumeurs sont soudainement devenues visibles. Attractif. Comme une balise appelant la cavalerie.
Publiée dans Nature Biomedical Engineering, l’étude montre que cette modification génétique force la thérapie par points de contrôle immunitaire à fonctionner réellement chez la souris. Le microenvironnement tumoral change. Les lymphocytes T affluent. Le cancer est rongé.
“L’immunothérapie est une méthode monumentale différente… excellente, car vous n’avez pas besoin de donner aux patients des médicaments terribles qui tuent le cancer mais… endommagent les cellules saines.” — Eric J. Wagner, PhD
Pourquoi le cancer de la prostate se cache à la vue de tous
Pour comprendre le correctif, vous devez examiner le problème.
Cette recherche n’a pas commencé avec le cancer de la prostate. Tout a commencé il y a douze ans, avec l’étude du glioblastome, une tumeur cérébrale mortelle. Les chercheurs ont remarqué quelque chose d’étrange : les ARN messagers (ARNm) dans ces cellules cancéreuses étaient inhabituellement courts.
Les ARNm courts sont essentiellement des hacks de survie.
Pensez-y comme à un hérisson se mettant en boule. Moins de surface exposée signifie que les enzymes cellulaires responsables de la consommation de l’ARN ne peuvent pas les saisir aussi facilement. Ils restent actifs plus longtemps. Ils continuent à produire des protéines. Et parce qu’elles sont plus difficiles à réguler, ces protéines s’accumulent de manière incontrôlée.
Ce raccourcissement n’est pas propre au cancer du cerveau. Il s’agit d’un code de triche universel utilisé par de nombreuses tumeurs pour s’adapter et survivre au traitement.
Un délinquant spécifique est une protéine appelée SPSB1.
Dans le cancer de la prostate, le manuel d’instructions de l’ARNm pour SPSB1 est raccourci. Par conséquent, la cellule produit beaucoup plus de cette protéine. SPSB1 a une seule tâche malveillante : il détruit le complexe MHC-I.
L’aimant manquant
Le complexe MHC-I est le badge d’identification de la tumeur.
Il agit comme un drapeau moléculaire, présentant des fragments de la machinerie interne de la tumeur à la surface cellulaire. C’est le signal qui dit aux cellules T : “Hé, ce type est méchant. Tuez-le.”
Sans MHC-I, les cellules T ne voient rien.
L’enchaînement des événements est brutal dans sa simplicité :
* ARNm SPSB1 raccourci -> Plus de protéine SPSB1.
* Plus SPSB1 -> Destruction du complexe MHC-I.
* Pas de CMH-I -> Les lymphocytes T ignorent la tumeur.
* Tumeur ignorée -> L’immunothérapie échoue.
C’est une boucle fermée. Une impasse. Le cancer se cache et le système immunitaire disparaît.
CRISPR force le retour du signal
L’équipe, dirigée par des chercheurs de la faculté de médecine de l’université Duke et comprenant le co-auteur Eric J. Wagner de l’université de Rochester, a décidé de rompre la boucle.
Ils ont conçu un système CRISPR-Cas13 basé sur l’ARN.
La plupart des gens connaissent CRISPR comme un outil qui coupe l’ADN. Celui-ci était différent. Cela n’a pas coupé. Il est attaché.
L’outil ciblait l’ARNm raccourci de SPSB1. En se liant à une section spécifique, il a physiquement empêché la machinerie cellulaire de couper l’extrémité de la molécule – la « queue » qui permet le raccourcissement.
L’ARNm est resté longtemps. Normale. Écurie.
Avec la longueur de l’ARNm restaurée, la production de la protéine destructrice SPSB1 a chuté de manière significative. Cela a donné au complexe MHC-I une chance de récupérer.
Et puis, le changement s’est produit.
Une fois les signaux du CMH-I revenus à la surface cellulaire, le système immunitaire a de nouveau reconnu le cancer. Les inhibiteurs de points de contrôle, auparavant inefficaces, ont commencé à fonctionner. Les souris ont répondu. Les tumeurs ont diminué.
Surtout, l’équipe a effectué une analyse détaillée. Ils ont recherché les effets non ciblés – les changements génétiques accidentels qui effraient la plupart des gens à propos de l’édition génétique. Ils n’en ont trouvé aucun. Pas une seule erreur détectable.
“Personne n’a jamais fait cela auparavant”, a noté Wagner. “Le Cancer est super intelligent… mais ce n’est pas un magicien.”
Au-delà de la prostate : la question pancréatique
L’implication immédiate est claire pour les patients atteints d’un cancer de la prostate, dont les options ont toujours été limitées lorsque les thérapies standards échouent. Mais le véritable enthousiasme réside plus largement dans le concept de « tumeurs immunitaires dues au rhume ».
Wagner, qui fait partie du programme de génétique, d’épigénétique et de métabolisme du Wilmot Cancer Institute, ne s’arrête pas à la prostate.
Il a récemment obtenu un financement pilote du Wilmot Cancer Institute et du Roswell Park Comprehensive Cancer Center. La nouvelle mission ? Tester cette technologie d’allongement de l’ARNm dans le cancer du pancréas.
Le cancer du pancréas est le roi de l’évasion immunitaire. Il est notoirement résistant aux immunothérapies actuelles. Si cette approche basée sur CRISPR peut redonner de la visibilité aux tumeurs pancréatiques, les enjeux changent radicalement.
Le travail a été financé par le National Cancer Institute. Cela nous rappelle que parfois le problème n’est pas que le système immunitaire est défaillant. C’est que le cancer a simplement appris à éteindre les lumières.
