Většina nádorů rakoviny prostaty se skrývá ve stínu.
Jsou „imunitní“. T buňky – specializovaní zabijáci našeho těla – se v postižené oblasti prostě neobjevují. Bez armády takových buněk uvnitř nádoru se imunoterapie stane náhodnou slepou střelou. Nedaří se jí.
Ale co kdybyste mohli jen zapnout vypínač?
Vědci uspěli. Pomocí nástroje na bázi CRISPR upravili RNA uvnitř buněk rakoviny prostaty. Výsledek? Nádory byly najednou vidět. Atraktivní. Jako maják volající po posilách.
Studie publikovaná v časopise Nature Biomedical Engineering ukazuje, že díky této genetické modifikaci funguje imunoterapie kontrolních bodů u myší. Nádorové mikroprostředí se mění. T buňky se zaplaví dovnitř. Rakovina je zničena.
“Imunoterapie je zásadně odlišný, odlišný přístup, protože nemusíte pacientům podávat toxické léky, které zabíjejí rakovinu, ale… poškozují zdravé buňky.” — Eric J. Wagner, PhD
Proč se rakovina prostaty skrývá na očích
Abyste pochopili podstatu opravy, musíte se podívat na problém.
Tato studie nezačala rakovinou prostaty. Začalo to před dvanácti lety, když vědci studovali glioblastom, smrtelný nádor na mozku. Vědci si všimli něčeho zvláštního: messengerové RNA (mRNA) v těchto rakovinných buňkách byly neobvykle krátké.
Krátké mRNA jsou v podstatě mechanismy přežití.
Představte si ježka stočeného do klubíčka. Menší povrch znamená, že buněčné enzymy odpovědné za rozklad RNA je nemohou snadno přijmout. Zůstávají aktivní déle. Pokračujte ve výrobě bílkovin. A protože se hůře regulují, hromadí se tyto proteiny bez kontroly.
Toto zkrácení se netýká pouze rakoviny mozku. Toto je univerzální cheat kód používaný mnoha nádory k přizpůsobení a přežití léčby.
Jedním z hlavních viníků je protein zvaný SPSB1.
U rakoviny prostaty je instrukce mRNA pro SPSB1 zkrácena. V důsledku toho buňka produkuje mnohem více tohoto proteinu. Úkol SPSB1 je jedinečný a zlověstný: ničí komplex MHC-I.
Chybí magnet
Komplex MHC-I je průkaz totožnosti nádoru (ID karta).
Funguje jako molekulární vlajka, zobrazující fragmenty vnitřních mechanismů nádoru na povrchu buňky. Toto je signál, který T buňkám říká: “Ten chlap je nebezpečný. Zabijte ho.”
Bez MHC-I nemohou T buňky nic vidět.
Řetězec událostí je krutý ve své jednoduchosti:
* Zkrácená mRNA SPSB1 -> Více proteinu SPSB1.
* Více SPSB1 -> Narušení komplexu MHC-I.
* Nedostatek MHC-I -> T buňky ignorují nádor.
* Ignorovaný nádor -> Selhání imunoterapie.
Je to začarovaný kruh. Slepá ulička. Rakovina se skryje a imunitní systém ustoupí.
CRISPR vynutí návrat signálu
Tým vedený výzkumníky z lékařské fakulty Duke University a včetně spoluautora Erica J. Wagnera z University of Rochester se rozhodl tento cyklus prolomit.
Vyvinuli systém založený na CRISPR-Cas13, který pracuje s RNA.
Většina lidí zná CRISPR jako nástroj, který řeže DNA. Tenhle byl jiný. Neřezal. Připojil se.
Nástroj se zaměřil na zkrácenou mRNA SPSB1. Vazbou na konkrétní místo fyzicky zablokoval buněčné mechanismy, které odřízly konec molekuly – „ocas“, což umožňuje zkrácení.
mRNA zůstala dlouhá. Normální. Stabilní.
Když byla délka mRNA obnovena, produkce destruktivního proteinu SPSB1 se významně snížila. To dalo komplexu MHC-I šanci na opravu.
A pak nastala změna.
Jakmile se signály MHC-I vrátily na buněčný povrch, imunitní systém rakovinu znovu rozpoznal. Začaly fungovat inhibitory kontrolních bodů, které byly dříve neúčinné. Myši reagovaly. Nádory se zmenšily.
Je důležité poznamenat, že tým provedl podrobnou analýzu. Hledali vedlejší účinky – náhodné genetické změny, kterých se většina lidí bojí v souvislosti s úpravou genů. Nebyly nalezeny. Ani jedna zjistitelná chyba.
“Nikdo to ještě neudělal,” poznamenal Wagner. “Rakovina je super mazaná… ale není kouzelník.”
Za prostatou: otázka slinivky břišní
Bezprostřední implikace je zřejmá pro pacienty s karcinomem prostaty, jejichž možnosti byly v případě selhání standardní terapie historicky omezené. Skutečný zájem je však o širší koncept „imunitně chladných“ nádorů.
Wagner, který je součástí programu genetiky, epigenetiky a metabolismu Wilmot Cancer Institute, nekončí u prostaty.
Nedávno získal pilotní financování od Wilmot Cancer Institute a Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Nová mise? Validace technologie prodlužování mRNA u rakoviny pankreatu.
Rakovina slinivky je králem imunitních úniků. Je známo, že je odolný vůči moderním imunoterapiím. Pokud tento přístup založený na CRISPR dokáže obnovit viditelnost nádorů slinivky břišní, sázky se dramaticky změní.
Práce byla financována National Cancer Institute. To nám připomíná, že někdy problém není v tom, že je narušený imunitní systém. Rak se právě naučil zhasínat světla.
