A maioria dos tumores de câncer de próstata permanece no escuro.
Eles são “resfriados imunes”. As células T – as assassinas especializadas do seu corpo – não se incomodam em aparecer. Sem um exército dessas células dentro do leito do tumor, a imunoterapia consiste basicamente em lançar dardos com os olhos vendados. Ele falha.
Mas e se você pudesse apertar um botão?
Os cientistas simplesmente fizeram. Usando uma ferramenta baseada em CRISPR, eles modificaram o RNA dentro das células cancerígenas da próstata. O resultado? Os tumores de repente tornaram-se visíveis. Atraente. Como um farol chamando a cavalaria.
Publicado na Nature Biomedical Engineering, o estudo mostra que esse ajuste genético força a terapia de checkpoint imunológico a realmente funcionar em ratos. O microambiente tumoral muda. As células T inundam. O câncer é comido.
“A imunoterapia é uma maneira monumentalmente diferente… ótima porque você não precisa dar aos pacientes medicamentos terríveis que matam o câncer, mas… prejudicam as células saudáveis.” -Eric J. Wagner, PhD
Por que o câncer de próstata se esconde à vista de todos
Para entender a solução, você precisa examinar o problema.
Esta pesquisa não começou com câncer de próstata. Tudo começou há doze anos, analisando o glioblastoma, um tumor cerebral mortal. Os pesquisadores notaram algo estranho: os RNAs mensageiros (mRNAs) nessas células cancerígenas eram incomumente curtos.
mRNAs curtos são basicamente hacks de sobrevivência.
Pense neles como um ouriço enrolado em uma bola. Menos área de superfície exposta significa que as enzimas celulares responsáveis por consumir o RNA não conseguem agarrá-lo tão facilmente. Eles permanecem ativos por mais tempo. Eles continuam produzindo proteínas. E porque são mais difíceis de regular, essas proteínas acumulam-se sem controlo.
Esse encurtamento não é exclusivo do câncer cerebral. É um código universal usado por muitos tumores para se adaptar e sobreviver ao tratamento.
Um agressor específico é uma proteína chamada SPSB1.
No câncer de próstata, o manual de instruções do mRNA para SPSB1 é abreviado. Consequentemente, a célula produz muito mais dessa proteína. O SPSB1 tem uma tarefa única e maliciosa: destrói o complexo MHC-I.
O ímã perdido
O complexo MHC-I é o crachá de identificação do tumor.
Atua como uma bandeira molecular, apresentando fragmentos da maquinaria interna do tumor na superfície celular. Este é o sinal que diz às células T: “Ei, esse cara é mau. Mate-o.”
Sem MHC-I, as células T não veem nada.
A cadeia de acontecimentos é brutal na sua simplicidade:
* mRNA SPSB1 encurtado -> Mais proteína SPSB1.
* Mais SPSB1 -> Destruição do complexo MHC-I.
* Nenhum MHC-I -> células T ignoram o tumor.
* Tumor ignorado -> A terapia imunológica falha.
É um circuito fechado. Um impasse. O câncer se esconde e o sistema imunológico vai embora.
CRISPR força o sinal de volta
A equipe, liderada por pesquisadores da Duke University School of Medicine e incluindo o coautor Eric J. Wagner, da Universidade de Rochester, decidiu quebrar o ciclo.
Eles projetaram um sistema CRISPR-Cas13 baseado em RNA.
A maioria das pessoas conhece o CRISPR como uma ferramenta que corta o DNA. Este foi diferente. Não cortou. Está anexado.
A ferramenta teve como alvo o mRNA encurtado do SPSB1. Ao ligar-se a uma secção específica, bloqueou fisicamente a maquinaria da célula de cortar a extremidade da molécula – a “cauda” que permite que ocorra o encurtamento.
O mRNA permaneceu por muito tempo. Normal. Estável.
Com o comprimento do mRNA restaurado, a produção da proteína destrutiva SPSB1 caiu significativamente. Isto deu ao complexo MHC-I uma chance de se recuperar.
E então, a mudança aconteceu.
Assim que os sinais do MHC-I regressaram à superfície celular, o sistema imunitário reconheceu novamente o cancro. Os inibidores de checkpoint, que antes eram ineficazes, começaram a funcionar. Os ratos responderam. Os tumores encolheram.
Crucialmente, a equipe realizou uma análise detalhada. Eles procuraram efeitos fora do alvo – as mudanças genéticas acidentais que assustam a maioria das pessoas em relação à edição genética. Eles não encontraram nenhum. Nem um único deslize detectável.
“Ninguém nunca fez isso antes”, observou Wagner. “Câncer é superinteligente… mas não é mágico.”
Além da próstata: a questão pancreática
A implicação imediata é clara para os pacientes com cancro da próstata, cujas opções têm sido historicamente limitadas quando as terapias padrão falham. Mas a verdadeira excitação reside no conceito mais amplo de tumores “resfriados imunes”.
Wagner, que faz parte do programa de Genética, Epigenética e Metabolismo do Wilmot Cancer Institute, não se limita à próstata.
Recentemente, ele garantiu financiamento piloto do Wilmot Cancer Institute e do Roswell Park Comprehensive Cancer Center. A nova missão? Testando esta tecnologia de alongamento de mRNA no câncer de pâncreas.
O câncer de pâncreas é o rei da evasão imunológica. É notoriamente resistente às imunoterapias atuais. Se esta abordagem baseada em CRISPR puder restaurar a visibilidade dos tumores pancreáticos, os riscos mudam drasticamente.
O trabalho foi financiado pelo Instituto Nacional do Câncer. É um lembrete de que às vezes o problema não é o sistema imunológico estar danificado. É que o câncer simplesmente aprendeu a apagar as luzes.
