La maggior parte dei tumori alla prostata si trovano nell’oscurità.
Sono “immune contro il raffreddore”. Le cellule T, gli assassini specializzati del tuo corpo, non si preoccupano di farsi vedere. Senza un esercito di queste cellule all’interno del letto tumorale, l’immunoterapia consiste sostanzialmente nel lanciare dardi con gli occhi bendati. Fallisce.
E se potessi premere un interruttore?
Gli scienziati lo hanno appena fatto. Utilizzando uno strumento basato su CRISPR, hanno modificato l’RNA all’interno delle cellule tumorali della prostata. Il risultato? I tumori divennero improvvisamente visibili. Attraente. Come un faro che richiama la cavalleria.
Pubblicato su Nature Biomedical Engineering, lo studio mostra che questa modifica genetica costringe la terapia del checkpoint immunitario a funzionare effettivamente nei topi. Il microambiente tumorale cambia. Le cellule T si riversano dentro. Il cancro viene mangiato.
“La terapia immunitaria è un metodo enormemente diverso… ottimo perché non devi somministrare ai pazienti farmaci terribili che uccidono il cancro ma… danneggiano le cellule sane.” — Eric J. Wagner, dottore di ricerca
Perché il cancro alla prostata si nasconde in bella vista
Per capire la soluzione, devi guardare il problema.
Questa ricerca non è iniziata con il cancro alla prostata. È iniziato dodici anni fa, esaminando il glioblastoma, un tumore al cervello mortale. I ricercatori hanno notato qualcosa di strano: gli RNA messaggeri (mRNA) in queste cellule tumorali erano insolitamente brevi.
Gli mRNA corti sono fondamentalmente trucchi di sopravvivenza.
Pensa a loro come un riccio che si arriccia in una palla. Una minore area superficiale esposta significa che gli enzimi cellulari responsabili del consumo di RNA non riescono ad afferrarlo così facilmente. Rimangono attivi più a lungo. Continuano a produrre proteine. E poiché sono più difficili da regolare, queste proteine si accumulano senza controllo.
Questo accorciamento non è esclusivo del cancro al cervello. È un cheat code universale utilizzato da molti tumori per adattarsi e sopravvivere al trattamento.
Un colpevole specifico è una proteina chiamata SPSB1.
Nel cancro alla prostata, il manuale di istruzioni dell’mRNA per SPSB1 è abbreviato. Di conseguenza, la cellula produce molta più di questa proteina. SPSB1 ha un unico compito dannoso: distrugge il complesso MHC-I.
Il magnete mancante
Il complesso MHC-I è il distintivo identificativo del tumore.
Agisce come una bandiera molecolare, presentando frammenti del meccanismo interno del tumore sulla superficie cellulare. Questo è il segnale che dice alle cellule T: “Ehi, questo ragazzo è cattivo. Uccidilo”.
Senza MHC-I, le cellule T non vedono nulla.
La catena degli eventi è brutale nella sua semplicità:
* MRNA SPSB1 accorciato -> Più proteina SPSB1.
* Altro SPSB1 -> Distruzione del complesso MHC-I.
* Nessuna cellula MHC-I -> T ignora il tumore.
* Tumore ignorato -> La terapia immunitaria fallisce.
È un circuito chiuso. Una situazione di stallo. Il cancro si nasconde e il sistema immunitario se ne va.
CRISPR forza il segnale indietro
Il team, guidato da ricercatori della Duke University School of Medicine e comprendente il coautore Eric J. Wagner dell’Università di Rochester, ha deciso di interrompere il ciclo.
Hanno progettato un sistema CRISPR-Cas13 basato su RNA.
Molte persone conoscono CRISPR come uno strumento che taglia il DNA. Questo era diverso. Non ha tagliato. È allegato.
Lo strumento mirava all’mRNA accorciato di SPSB1. Legandosi a una sezione specifica, ha bloccato fisicamente il meccanismo della cellula impedendogli di tagliare l’estremità della molecola, la “coda” che consente l’accorciamento.
L’mRNA è rimasto a lungo. Normale. Stabile.
Con il ripristino della lunghezza dell’mRNA, la produzione della distruttiva proteina SPSB1 è diminuita significativamente. Ciò ha dato al complesso MHC-I la possibilità di riprendersi.
E poi è avvenuto il cambiamento.
Una volta che i segnali MHC-I sono tornati sulla superficie cellulare, il sistema immunitario ha riconosciuto nuovamente il cancro. Gli inibitori dei checkpoint, che prima erano inefficaci, hanno iniziato a funzionare. I topi hanno risposto. I tumori si sono ridotti.
Fondamentalmente, il team ha eseguito un’analisi dettagliata. Hanno cercato effetti fuori bersaglio: i cambiamenti genetici accidentali che spaventano la maggior parte delle persone riguardo all’editing genetico. Non ne hanno trovato nessuno. Non un singolo errore rilevabile.
“Nessuno l’ha mai fatto prima”, ha osservato Wagner. “Il cancro è super intelligente… ma non è un mago.”
Oltre la prostata: la questione pancreatica
L’implicazione immediata è chiara per i pazienti affetti da cancro alla prostata, le cui opzioni sono state storicamente limitate quando le terapie standard falliscono. Ma la vera eccitazione risiede nel concetto più ampio di tumori “immuni da raffreddore”.
Wagner, che fa parte del programma di genetica, epigenetica e metabolismo del Wilmot Cancer Institute, non si ferma alla prostata.
Recentemente si è assicurato un finanziamento pilota dal Wilmot Cancer Institute e dal Roswell Park Comprehensive Cancer Center. La nuova missione? Testare questa tecnologia di allungamento dell’mRNA nel cancro del pancreas.
Il cancro al pancreas è il re dell’evasione immunitaria. È notoriamente resistente alle attuali immunoterapie. Se questo approccio basato su CRISPR può ripristinare la visibilità dei tumori pancreatici, la posta in gioco cambierà drasticamente.
Il lavoro è stato finanziato dal National Cancer Institute. Ci ricorda che a volte il problema non è che il sistema immunitario sia rotto. È che il cancro ha semplicemente imparato a spegnere le luci.
