La mayoría de los tumores de cáncer de próstata se encuentran en la oscuridad.
Son “resfriados inmunes”. Las células T, las asesinas especializadas de tu cuerpo, no se molestan en aparecer. Sin un ejército de estas células dentro del lecho tumoral, la inmunoterapia es básicamente lanzar dardos con los ojos vendados. Falla.
Pero ¿y si pudieras accionar un interruptor?
Los científicos simplemente lo hicieron. Utilizando una herramienta basada en CRISPR, modificaron el ARN dentro de las células del cáncer de próstata. ¿El resultado? De repente los tumores se hicieron visibles. Atractivo. Como un faro que llama a la caballería.
Publicado en Nature Biomedical Engineering, el estudio muestra que este ajuste genético obliga a que la terapia de puntos de control inmunológico realmente funcione en ratones. El microambiente del tumor cambia. Las células T entran en masa. El cáncer es devorado.
“La inmunoterapia es una manera monumentalmente diferente… excelente porque no es necesario darle a los pacientes medicamentos terribles que matan el cáncer pero… dañan las células sanas”. – Eric J. Wagner, doctorado
Por qué el cáncer de próstata se esconde a simple vista
Para comprender la solución, hay que observar el problema.
Esta investigación no comenzó con el cáncer de próstata. Comenzó hace doce años, analizando el glioblastoma, un tumor cerebral mortal. Los investigadores notaron algo extraño: los ARN mensajeros (ARNm) de estas células cancerosas eran inusualmente cortos.
Los ARNm cortos son básicamente trucos de supervivencia.
Piense en ellos como un erizo que se hace una bola. Una menor superficie expuesta significa que las enzimas celulares responsables de devorar el ARN no pueden capturarlo tan fácilmente. Permanecen activos por más tiempo. Siguen produciendo proteínas. Y como son más difíciles de regular, esas proteínas se acumulan sin control.
Este acortamiento no es exclusivo del cáncer de cerebro. Es un código de trampa universal utilizado por muchos tumores para adaptarse y sobrevivir al tratamiento.
Un delincuente específico es una proteína llamada SPSB1.
En el cáncer de próstata, el manual de instrucciones del ARNm para SPSB1 es abreviado. En consecuencia, la célula produce mucha más cantidad de esta proteína. SPSB1 tiene una única tarea maliciosa: destruye el complejo MHC-I.
El imán perdido
El complejo MHC-I es la placa de identificación del tumor.
Actúa como una bandera molecular, presentando fragmentos de la maquinaria interna del tumor en la superficie celular. Esta es la señal que le dice a las células T: “Oye, este tipo es malo. Mátalo”.
Sin MHC-I, las células T no ven nada.
La cadena de acontecimientos es brutal en su simplicidad:
* ARNm de SPSB1 acortado -> Más proteína SPSB1.
* Más SPSB1 -> Destrucción del complejo MHC-I.
* No MHC-I -> Las células T ignoran el tumor.
* Tumor ignorado -> La inmunoterapia falla.
Es un circuito cerrado. Un punto muerto. El cáncer se esconde y el sistema inmunológico se aleja.
CRISPR fuerza la devolución de la señal
El equipo, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke y entre ellos el coautor Eric J. Wagner de la Universidad de Rochester, decidió romper el círculo.
Diseñaron un sistema CRISPR-Cas13 basado en ARN.
La mayoría de la gente conoce CRISPR como una herramienta que corta el ADN. Éste era diferente. No cortó. Se adjuntó.
La herramienta se centró en el ARNm acortado de SPSB1. Al unirse a una sección específica, bloqueó físicamente la maquinaria de la célula para que no cortara el extremo de la molécula, la “cola” que permite que se produzca el acortamiento.
El ARNm permaneció mucho tiempo. Normal. Estable.
Una vez restaurada la longitud del ARNm, la producción de la destructiva proteína SPSB1 disminuyó significativamente. Esto le dio al complejo MHC-I la oportunidad de recuperarse.
Y entonces ocurrió el cambio.
Una vez que las señales del MHC-I regresaron a la superficie celular, el sistema inmunológico volvió a reconocer el cáncer. Los inhibidores de puntos de control, que antes eran ineficaces, comenzaron a funcionar. Los ratones respondieron. Los tumores se redujeron.
Fundamentalmente, el equipo realizó un análisis detallado. Buscaron efectos fuera del objetivo: los cambios genéticos accidentales que asustan a la mayoría de la gente acerca de la edición genética. No encontraron ninguno. Ni un solo desliz detectable.
“Nadie había hecho esto antes”, señaló Wagner. “El cáncer es súper inteligente… pero no es un mago”.
Más allá de la próstata: la cuestión pancreática
La implicación inmediata es clara para los pacientes con cáncer de próstata, cuyas opciones históricamente han sido limitadas cuando fallan las terapias estándar. Pero el verdadero entusiasmo radica en el concepto más amplio de tumores “inmunológicos fríos”.
Wagner, que forma parte del programa de Genética, Epigenética y Metabolismo del Wilmot Cancer Institute, no se detiene en la próstata.
Recientemente obtuvo financiación piloto del Wilmot Cancer Institute y del Roswell Park Comprehensive Cancer Center. ¿La nueva misión? Probando esta tecnología de alargamiento de ARNm en cáncer de páncreas.
El cáncer de páncreas es el rey de la evasión inmune. Es notoriamente resistente a las inmunoterapias actuales. Si este enfoque basado en CRISPR puede restaurar la visibilidad de los tumores de páncreas, lo que está en juego cambiará drásticamente.
El trabajo fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer. Es un recordatorio de que a veces el problema no es que el sistema inmunológico esté dañado. Es que el cáncer simplemente ha aprendido a apagar las luces.
